A Bagheria Guttuso frequentò lo studio di Domenico Quattrociocchi, pittore naturalista, e la bottega di Emilio Murdolo dal quale imparò l'arte di macinare i colori. Più tardi, a Palermo, frequentò lo studio del pittore futurista Pippo Rizzo e si iscrisse alla Facoltà di Legge ma ben presto la abbandonò per dedicarsi completamente alla pittura.
Nel 1933 si trasferì a Roma, poi fu a Milano dove conobbe Manzù, Birolli e Fontana, infine nel 1937 ancora nella capitale dove aprì uno studio che divenne ben presto punto d'incontro di artisti ed intellettuali romani; conobbe Mafai, Cagli, Mirko Basaldella, Melli, Fazzini, Ziveri e Carlo Levi.
Nel 1940 Guttuso si iscrisse al P.C.I. per il quale disegnò il simbolo utilizzato fino al 1991 e si affiliò al gruppo Corrente. Attratto dalla pittura quanto dalla giustizia sociale, attraverso l'arte volle rendere conto della realtà della società: ne sono esempi i disegni e i dipinti dedicati alla Sicilia e alle lotte sociali dell’isola. Intraprese così la strada del Neorealismo divenendone il principale esponente italiano.
Nel 1947 fu tra i fondatori a Milano del gruppo Fronte Nuovo delle Arti insieme a Turcato, Vedova e altri.
Tra le sue opere più importanti si ricordano Crocefissione (1942) I funerali di Togliatti (1972) e La Vucciria (1974).
Guttuso viaggiò molto ed espose anche all'estero: Londra, New York, Berlino e Parigi dove nel 1945 conobbe e strinse amicizia con Picasso.
Negli anni Cinquanta ottenne a Varsavia il premio del Consiglio Mondiale per la Pace e partecipò numerose volte alla Biennale di Venezia. Nel 1960 vinse la cattedra di pittura all’Accademia di Belle Arti di Roma e negli anni Settanta fu Senatore della Repubblica. Negli anni Ottanta abbozzò diversi francobolli per l’ufficio filatelico di San Marino.
