Trasferitosi a Roma con la famiglia a causa dello sfollamento degli italiani dalla Libia, dal 1954 lavorò con il padre archeologo e restauratore nel Museo Etrusco di Valle Giulia. Contemporaneamente iniziò a dipingere da autodidatta. Nel 1960 espose i suoi primi quadri monocromi alla Galleria La Salita di Roma e nel 1962 ottenne il primo riconoscimento internazionale con l'invito a partecipare alla mostra “The News Realists” allestita a New York.
Ben presto Schifano si accostò alla Pop Art che lo portò a rivisitare in chiave pop l'iconografia futurista, utilizzando, per realizzare le sue opere, sigle tratte dal repertorio pubblicitario, fotografie e tecnologie innovative come la cinepresa e il videotape.
Dopo circa un decennio di profonda crisi esistenziale e creativa, negli anni Ottanta si accostò al tema della natura e partecipò alle più importanti rassegne internazionali a Parigi, Venezia, Milano ed espose in diverse personali (Buenos Aires, Berlino, Parigi, Bruxelles e Roma).